在引入新型靶向药物之前，65岁以上慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)患者的标准治疗包括苯丁酸氮芥化疗。伊布替尼关键3期研究（RESONATE-2）的主要结果表明其疗效和耐受性均优于标准化疗，因此获批用于CLL/SLL患者一线治疗。此外，伊布替尼是唯一在一线CLL/SLL多项随机III期研究中证实PFS和OS显著获益的疗法。 RESONATE-2研究还表明，具有高危基因学因素的患者，如染色体11q缺失(del[11q])或免疫球蛋白重链可变区(IGHV)未突变，可预测化疗和免疫化疗的不良预后，与苯丁酸氮芥相比，伊布替尼单药治疗同样可以显著改善长期疗效预后。在RESONATE-2中位随访5年的末次更新时，伊布替尼组中位PFS未达到，伊布替尼一线治疗的CLL患者中有70%保持无进展且存活。 靶向药物治疗CLL/SLL患者的长期数据有限，因此关于患者结局和安全性的扩展随访数据对于临床决策至关重要。近日《BLOOD ADVANCES》杂志报道了RESONATE-2 研究伊布替尼治疗既往未经治疗的CLL/SLL患者长达8年随访的疗效和安全性结果。 RESONATE-2研究是一项对比伊布替尼与苯丁酸氮芥一线治疗CLL/SLL的疗效和安全性的3期、开放标签、多中心、国际性随机研究。患者为根据2008年iwCLL标准诊断，年龄≥65岁、需要治疗且无染色体17p缺失[del(17p)]的既往未经治疗的患者，按1:1的比例随机接受伊布替尼420 mg每日一次治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性，或接受最多12个周期的苯丁酸氮芥0.5 mg/kg治疗，在每个28天周期的第1天和第15天可根据耐受情况将剂量增加至0.8 mg/kg。随机分配至苯丁酸氮芥组的患者在确认PD后可交叉接受伊布替尼二线治疗。 患者 伊布替尼组136例患者，苯丁酸氮芥组133例患者，两组患者基线特征平衡。 伊布替尼组患者中位随访7.4年（88.5个月）时，57例患者(42%)继续接受一线伊布替尼治疗。78例(59%)接受苯丁酸氮芥治疗的患者在PD后交叉接受二线伊布替尼治疗（1例患者未记录PD但交叉接受伊布替尼治疗）。 PFS和OS 中位随访88.5个月，伊布替尼组患者中位PFS尚未达到，苯丁酸氮芥组患者的中位PFS为15个月（下图A）。与苯丁酸氮芥相比，伊布替尼治疗可降低PD或死亡风险85%（HR= 0.154）。7年时，接受伊布替尼随机化的患者中估计59%无进展且存活，而接受苯丁酸氮芥随机化的患者仅有9%。伊布替尼组31例患者(23%)在研究随访期间的任何时间点发生疾病进展，但仅18例患者(13%)在活性治疗期间发生疾病进展，其余13例患者(10%)是在停药后进展。 与苯丁酸氮芥相比，伊布替尼可降低del(11q)患者97%的PD或死亡风险，无del(11q)患者则可以降低81%（上图B）。随访7年时伊布替尼组的PFS率均高于苯丁酸氮芥组，不管是伴del(11q)(52% vs 0%)还是不伴del(11q)(61% vs 12%)患者。截至研究4年时，所有苯丁酸氮芥随机化的del(11q)患者(n= 25)均已完成PFS随访，包括3例删失观察。伴和不伴del(11q)的伊布替尼随机患者的PFS相似(HR= 1.228)。与苯丁酸氮芥相比，伊布替尼还降低了IGHV未突变患者89%的PD或死亡风险， IGHV突变患者则降低83%（上图C）。在7年时，伊布替尼组IGHV未突变(58% vs. 2%)或IGHV突变(68% vs. 17%)患者的PFS率高于苯丁酸氮芥组。此外重要的是，在IGHV突变与未突变的伊布替尼随机患者中，PFS相似(HR= 0.858)。 根据基线特征（如晚期和大包块疾病）进行的亚组分析中，伊布替尼与苯丁酸氮芥相比的持续获益得以维持（下图）。在存在高危基因因素，即TP53/ target=_blank class=infotextkey>P53突变、del(11q)和/或IGHV未突变的患者中，同样观察到伊布替尼的显著PFS获益(HR= 0.098)；当单独评估del(11q)和IGHV未突变时，伊布替尼的获益相似。此外del(17p)患者从研究中排除，而TP53突变患者（伊布替尼组n= 11；苯丁酸氮芥组n= 3）数量较少，无法进行有意义的PFS分析。 伊布替尼组患者中位OS未达到，7年估计OS率为78%（下图；与苯丁酸氮芥相比的HR= 0.453）。具有高危基因学因素，即TP53突变、del(11q)和/或IGHV未突变的患者，伊布替尼治疗后OS改善（与苯丁酸氮芥相比的HR= 0.461）。 与5年随访时最佳缓解为CR或 CRi的患者比例30%相比，伊布替尼组8年随访时持续增加至34%（下图）。随机至伊布替尼组的患者的ORR为92%，而苯丁酸氮芥组为37%（包括部分缓解伴淋巴细胞增多症[PR-L]），与既往随访结果一致；并且与苯丁酸氮芥相比，伊布替尼组缓解更持久（29.7个月VS 未达到）。伊布替尼组CR患者中位缓解维持时间未达到，而苯丁酸氮芥组为48.8个月；达到CR/CRi的伊布替尼组随机患者(n= 46)中位PFS未达到，而PR（结内PR、PR和/或PR-L）患者的中位PFS为85个月（n= 79；HR= 0.291）。对于伊布替尼组随机患者，伴del(11q)与不伴del(11q)患者的ORR相似（分别为100%和90%），而伴del(11q)患者的CR/CRi率略高于不伴del(11q)患者（45% vs 31%）；伊布替尼组随机的IGHV突变与未突变患者的ORR和CR/CRi率相似（ORR分别为88%和95%；CR分别为33%和34%）。 伊布替尼治疗的中位持续时间为74个月，中位相对剂量强度为98%。因为是短期治疗，苯丁酸氮芥的安全性数据与之前报告相同。伊布替尼组最常见的任何级别AE为腹泻(50%)、咳嗽(37%)和疲乏(37%)。随时间推移最常见的任何级别和≥3级AE见下图。 对于临床关注的不良事件，当前随访中5-6年、6-7年和7-8年高血压的发病率（均为1-3级）分别为25%、23%和25%（下图），总体而言17例(12%)患者发生3级高血压。第5-6年、第6-7年和第7-8年，随时间推移房颤（均为1-3级）的发病率分别为9%、7%和7%，总体而言，8例(6%)患者发生了3级房颤。第5-6年和第6-7年无患者发生任何级别大出血事件，第7-8年3%的患者发生任何级别大出血事件，总体而言，10例(7%)患者发生3级大出血，1例(< 1%)患者发生4级大出血，无5级事件。10例发生3级大出血的患者中有2例(20%)同时服用抗凝药物。在长达8年的随访中，4例(3%)患者发生致死性心脏事件：心力衰竭(n= 2)、心肌梗死(n= 1)或心肺衰竭(n= 1)。 在长达8年的随访期内，伊布替尼组患者未达到中位PFS，大多数患者保持无进展。截至目前，仅18例患者在持续长期使用单药伊布替尼后发生PD；此外长期随访的CR/CRi率持续增加(34%)，高于中位随访18个月时首次分析的11%。并且伊布替尼单药的OS率达到了前所未有的78%，证实其治疗一线CLL的价值，包括高危患者。 与苯丁酸氮芥相比，伊布替尼对伴一个或多个高危基因学因素（TP53突变、del[11q]和/或IGHV未突变）的患者持续有效，可降低90%的进展或死亡风险，证实伊布替尼的疗效可以无视基因学风险状态。 Paul M Barr,et al.Up to 8 Years Follow-up From RESONATE-2: First-Line Ibrutinib Treatment for Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia.Blood Adv . 2022 Apr 4;bloodadvances.2021006434. doi: 10.1182/bloodadvances.2021006434.
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